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Il baclofene 

Il baclofene, farmaco che ha un’indicazione iniziale neurologica, sembra avere un effetto positivo sull’astinenza e sul craving nei pazienti alcol-dipendenti, ma i dati sull’efficacia e sulla sicurezza sono ancora insufficienti. Nell’attesa, il Baclofene non è raccomandato come prima soluzione e il suo utilizzo deve essere accompagnato da un controllo ravvicinato.

Efficacia, modalità di azione, effetti secondari... Ciò che si sa oggi del baclofene come trattamento di riduzione del consumo delle persone alcol-dipendenti.
 
ATTENZIONE la disassuefazione deve essere effettuata sotto controllo medico. Alcune complicazioni sono potenzialmente gravi e pericolose (crisi epilettica, sofferenza respiratoria, delirium tremens, allucinazioni, ecc.).

Cos’è il baclofene?

Il baclofene è stato commercializzato con il nome di Lioresal® nel 1972. Questa vecchia molecola (1962), sviluppata alla base come un antiepilettico, è stata approvata dall’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) [Agenzia nazionale di sicurezza del farmaco e dei prodotti sanitari] nel 1975 e dalla Food and Drug Administration (FDA) [Agenzia per gli alimenti e i farmaci] nel 1977 ed è indicata come un rilassante muscolare e antispastico. È utilizzata in particolare con una posologia di 30-80 mg al giorno per il trattamento di contratture muscolari involontarie di origine cerebrale o neurologica o che si manifestano nel corso di affezioni neurologiche (come la sclerosi a placche o malattie del midollo spinale). Il baclofene è un miorilassante agonista del recettore GABA, che permette un rilassamento dei muscoli e l’inibizione di alcuni riflessi.totop scroller orange

Il Baclofene per trattare la dipendenza dall’alcol

Studi sperimentali avevano suggerito che il Baclofene avrebbe potuto avere un effetto ansiolitico per i suoi effetti neurologici sulla dipendenza e propensione all’alcol.
Il Baclofene è utilizzato in modo empirico ad alte dosi nell’alcol-dipendenza che dura da molti anni. È nel 2004 che Olivier Ameisen ha pensato che il Baclofene potesse essere benefico per gli alcol-dipendenti. Olivier Ameisen è un medico cardiologo franco-americano alcolista che si è somministrato da sé dosi di baclofene dopo aver studiato i principi attivi di questo farmaco. Guarito dalla sua dipendenza, ha tentato di farsi ascoltare e di promuovere l’efficacia del baclofene attraverso un libro pubblicato nel 2008 (1) che ha dato origine a giudizi controversi, tra la richiesta di assegnargli il premio Nobel e dubbi da parte della comunità scientifica.
Secondo l’esperienza del Dr Ameisen, nel caso dell’alcol-dipendenza, il baclofene permette di ridurre il “craving” e anche a lungo termine con un’indifferenza all’alcol.

 La sindrome da disassuefazione

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Baclofene, perché può aiutare a diminuire il consumo di alc

ol?

Si è visto, il Baclofene è un agonista selettivo del recettore GABA-B. Il GABA (acido gamma-amminobutirico) limita o controlla la sovreccitazione neuronale legata alla paura o all’ansia. Avrebbe un ruolo centrale nelle dipendenze.
Il recettore GABA-B è portato in particolare da neuroni che liberano dei neuromediatori coinvolti nel circuito della ricompensa (dopamina, serotonina, noradrenalina). Il baclofene potrebbe diminuire la liberazione di dopamina (stimolata dal consumo di alcol o di altra sostanza psicoattiva) inibendo i neuroni che liberano quest'ultima. La diminuzione della liberazione di dopamina diminuisce il fenomeno di rafforzamento positivo (sensazione di piacere o di ricompensa), il che condurrebbe all’astinenza. (2) (3).
Un’altra ipotesi è che il Baclofene, oltre ad agire sulla liberazione di dopamina, potrebbe ridurre la neurotrasmissione eccitante N-metil-D-aspartato (NMDA) al momento della disassuefazione dall’alcol, il che diminuirebbe i sintomi di disassuefazione e attenuerebbe i sintomi ansiosi che compaiono in occasione di ripetute disassuefazioni dall’alcol e di stress. (4)totop scroller orange

Baclofene, efficace per ridurre il consumo di alcol ed essere astinente?

Sono stati realizzati degli studi per vedere l’efficacia del Baclofene, in particolare tredici studi randomizzati, controllati e in doppio cieco (studi che permettono di esaminare l’efficacia con la massima obiettività) e tre meta-analisi. I loro risultati sono discordanti per quanto riguarda il mantenimento dell’astinenza, l’astinenza e la riduzione del consumo.
Per quanto riguarda il mantenimento dell’astinenza, criterio principale, 3 studi mostrano un effetto significativo del Baclofene sull’astinenza: con il 70, il 71 e il 68% di pazienti astinenti con il Baclofene. (5) (6) (7) Al contrario, 8 studi sono negativi. (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15)
Per quanto riguarda il criterio dell’astinenza e della riduzione del consumo, 3 studi mostrano un’efficacia del Baclofene sulla riduzione del consumo. Sono gli stessi che mostrano un’efficacia sul mantenimento dell’astinenza. (5) (6) (7)
Anche tre meta-analisi ci forniscono delle conoscenze sull’efficacia del Baclofene negli alcol-dipendenti. La meta-analisi di Palpacuer (2017) ha messo in evidenza un effetto del Baclofene sulla riduzione del consumo di alcol. (16) Tuttavia, la portata di questa meta-analisi è modesta perché è stato preso in considerazione un solo studio. Altre due meta-analisi (Pierce, 2018 e Rose, 2018) hanno mostrato un’efficacia del Baclofene sul consumo eccessivo di alcol, in particolare nelle persone che bevono grandi quantità, con riserve sulla tolleranza a forti dosi (alte dosi non necessariamente più efficaci e scarsa tolleranza). (17) (18)
I risultati discordanti di questi diversi studi possono essere spiegati in parte da metodologie differenti. I risultati degli studi probabilmente sarebbero migliori se i lavori prendessero in considerazione persone fortemente dipendenti con dosi personalizzate di Baclofene. La questione delle posologie personalizzate in effetti non è stata valutata negli studi.
È importante precisare che, quando gli studi riscontrano dei risultati positivi, la dimensione dell’effetto del Baclofene è in generale dello stesso ordine di grandezza dei trattamenti attuali dell’alcol-dipendenza.totop scroller orange

Baclofene, efficace contro il Craving?

Il craving è un fattore molto importante di consumo di alcol e di ricaduta. Gli studi clinici forniscono risultati discordanti come per l’astinenza. Tre studi mostrano un tasso di craving statisticamente significativo rispetto al placebo nei 3 studi. (5) (6) (14)
Il Baclofene ha un effetto ancor più rilevante sul craving se il consumo di alcol è da forte a molto forte. La meta-analisi di Rose (2018) non ha messo in evidenza una diminuzione del craving significativamente superiore al Baclofene rispetto al placebo. (18)
Gli studi osservazionali hanno mostrato che può essere necessario utilizzare posologie elevate con una personalizzazione (dosi, ripartizione) in funzione del craving.totop scroller orange

Tolleranza al Baclofene

La posologia (dose somministrata) è molto più elevata che al momento di una prescrizione in caso di contratture muscolari involontarie, il che potrebbe generare effetti secondari più o meno gravi. (19).
I dati di sicurezza sull’utilizzo del Baclofene a forti dosi sono ancora insufficienti. La prescrizione fuori AMM è associata a un ritardo o a un’assenza di comunicazioni degli effetti indesiderati. Molti studi sono rassicuranti. Tuttavia, taluni dati invitano alla prudenza.
Le sperimentazioni cliniche riferiscono effetti secondari che scompaiono quando le dosi di Baclofene non sono più aumentate o anche diminuite ed effetti indesiderati gravi. Alcuni effetti indesiderati dipendono dalla dose utilizzata, ma si pone anche la questione dell’interazione tra il Baclofene e gli effetti dell’alcol.
Negli studi con dosi modeste di Baclofene, gli effetti indesiderati sono poco numerosi. Comprendono sonnolenza, emicrania, indolenzimento.
Negli studi ad alte dosi di baclofene, gli eventi indesiderati principali sono la stanchezza, i disturbi del sonno e le vertigini. (20) Altri studi riferiscono un comportamento disinibito con sintomi maniacali (21), apnee nel sonno (22), acufeni (23). Altri rischi: sintomo di disassuefazione comprendente crisi convulsive, abuso o dipendenza dal Baclofene. (24) (25) Nello studio ALPADIR, gli eventi indesiderati gravi più frequenti riguardano il ricovero per la disassuefazione dall’alcol, idee suicide, la depressione e il sovradosaggio. (14)
Per quanto riguarda il rischio di effetto sedativo, dagli studi risulta che è una grande quantità di alcol associata a una dose modesta di Baclofene che presenta un maggiore rischio di indurre questo effetto indesiderato. (26)
Uno studio sull’uso, la persistenza e la sicurezza del baclofene (effettuato in Francia tra il 1° gennaio 2009 e il 31 dicembre 2015) evidenzia un aumento del rischio di ricoveri e soprattutto di decessi per auto-intossicazione rispetto agli altri trattamenti, rischi che aumentano con la dose di Baclofene. Il rischio di epilessia, di intossicazione e di morte inspiegabile è maggiore. Questi rischi aumentano con la dose di Baclofene. (27)
Sono state riferite intossicazioni gravi nell’uomo in occasione dell’assunzione di quantità importanti di Baclofene, intossicazioni che possono essere gravi per dosi da 300 a 1000 mg (28) (29) e anche fatali per dosi da 1250 a 2500 mg. (30) (31)totop scroller orange

Baclofene, le controindicazioni

Per quanto riguarda le controindicazioni, il baclofene non deve essere raccomandato nei seguenti casi (32) :
• esistenza di un’altra malattia psichiatrica (schizofrenia, disturbo bipolare, depressione)
• epilessia o precedente di crisi comiziali
• dipendenza da altre sostanze diverse dal tabacco o dall’alcol
• gravidanza
• assunzione di altri farmaci che aiutano a mantenere l’astinenza o a ridurre il consumo
• guida di veicoli o utilizzo di altre macchine durante l’avvio del trattamento
Baclofene: decisioni di Swissmedic (Suisse) e AMM (France)
In Svizzera, Swissmedic non autorizza sempre il Baclofene per trattare l’alcol-dipendenza. Novartis, che produce il Baclofene, non desidera chiedere un allargamento del suo uso a Swissmedic (fonte RTS).
Nell’attesa, il Baclofene non è raccomandato come prima soluzione e il suo utilizzo deve essere accompagnato da un controllo ravvicinato.totop scroller orange

(Auteurs : O. Dupraz, juillet 2015 | Révision : A.-S. Glover-Bondeau, janvier 2019)

Riferimenti

  • Bruce Imbert, Nicolas Simon, Pharmacologie du baclofène et utilisation chez le patient alcoolo-dépendant. Une mise au point à l’usage du clinicien, Pharmacien Hospitalier et Clinicien · February 2016, DOI: 10.1016/j.phclin.2015.09.008.
  • Mickael Naasila, François Paille, Baclofène et consommation d’alcool, que peut-on en dire en 2018 ? Rapport de la Société Française d’Alcoologie, Mars 2018.
  • Philippe Jaury, Stéphanie Sidorkiewicz, Jean-Roger le Gall, COMMUNICATION Le baclofène est-il efficace dans le traitement de l’alcoolisme ? L’étude Bacloville, Bull. Acad. Natle Méd., 2017,201,nos7-8-9, 1349-1359, séance du 10 octobre 2017.
  • Site de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament http://ansm.sante.fr/

Riferimenti bibliografici

  1. Ameisen, O. (2008). Le dernier verre. Paris: Denoël.
  2. Cruz HG, Ivanova T, Lunn M-L, Stoffel M, Slesinger PA, Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system. Nature Neuroscience2004;7:153–9.
  3. Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010;16:2113–7.
  4. Colombo G, Agabio R, Carai MA, Lobina C, Pani M, Reali R, et al. Ability of baclofen in reducing alcohol intake and withdrawal severity: I–preclinical evidence. Alcohol Clin Exp Res 2000;24:58–66.
  5. Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Domenicali M, Bernardi M, Janiri L, Agabio R, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study .Alcohol Alcohol. 2002 Sep-Oct;37(5):504-82.
  6. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Vonghia L, Mirijello A, Abenavoli L, D'Angelo C, Caputo F, Zambon A, Haber PS, Gasbarrini G. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence inalcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study.Lancet. 2007 Dec 8;370(9603):1915-22.
  7. Müller CA, Geisel O, Pelz P, Higl V, Krüger J, Stickel A, Beck A, Wernecke KD, Hellweg R, Heinz A. High-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence(BACLAD study): a randomized, placebo-controlled trial.Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Aug;25(8):1167-77.
  8. Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients.Curr Pharm Des.2010;16(19):2113-7.
  9. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AlcoholClin Exp Res. 2010 Nov;34(11):1849-57.
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  13. Beraha EM, Salemink E, Goudriaan AE, Bakker A, de Jong D, Smits N, Zwart JW, Geest DV, Bodewits P, Schiphof T, Defourny H, van Tricht M, van den Brink W, Wiers RW. Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: A multicentre, randomised, double-blind controlled trial.Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Dec;26(12):1950-1959.
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  15. Hauser P,Fuller B,Ho SB,Thuras P,Kern S,Dieperink E. The safety and efficacy of baclofen to reduce alcohol use in veterans with chronic hepatitis C: a randomized controlled trial.Addiction.2017Jul;112(7):1173-1183.
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  17. Pierce M, Sutterland A, Beraha E, Morley K, Van den Brink W. Efficacy, tolerability, and safety of low-dose and high dose baclofen in the treatment of alcohol dependence: a systematic review and meta-analysis, Eur Neuropsychopharmacology. 2018 Jul;28(7):795-806. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.03.017. Epub 2018 Jun 20.
  18. Rose AK,Jones A. Baclofen: its effectiveness in reducing harmful drinking, craving, and negative mood. A meta-analysis. Addiction.2018Feb 26. doi: 10.1111/add.14191.
  19. Smadja, J., & Paradis, M. (2015). Baclofène: traitement révolutionnaire ou polémique française?. La Revue de Médecine Interne, 36(1), 3-6.
  20. Par exemple : Reynaud M,Aubin HJ,Trinquet F,Zakine B,Dano C,Dematteis M,Trojak B,Paille F,Detilleux M. A Randomized, Placebo-Controlled Study of High-Dose Baclofen in Alcohol-Dependent Patients-The ALPADIR Study .Alcohol Alcohol.2017Jul 1;52(4):439-446.
  21. Geoffroy PA, Auffret M, Deheul S, Bordet R, Cottencin O, Rolland B. Baclofen-induced manic symptoms: Case report and systematic review.. Psychosomatics, 2014.
  22. Olivier PY, Joyeux-Faure M, Gentina T.Severe central sleep apnea associated with chronic baclofen therapy: a case series. Chest 2016
  23. Auffret M, Rolland B, Deheul S, Loche V, Hennaux C, Cottencin O, Bordet R, Gautier S; CAMTEA Team. Severe tinnitus induced by off-label baclofen. Ann Pharmacother. 2014 May;48(5):656-9. doi: 10.1177/1060028014525594
  24. Akosile W, Klan M. Creating a new problem: The use of baclofen in the management of alcohol use disorder. Drug Alcohol Rev. 2015 Jun 29. doi: 10.1111/dar.12306
  25. Ghosh S, Bhuyan D. Baclofen Abuse due to Its Hypomanic Effect in Patients with Alcohol Dependence and Comorbid Major Depressive Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2017 May 31;15(2):187-189. doi: 10.9758/cpn.2017.15.2.187.
  26. Rolland B, Labreuche J, Duhamel A, et al. Baclofen for alcohol dependence: relationships between baclofen and alcohol dosing and the occurrence of major sedation. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(10):1631–6.
  27. ANSM-Cnamts-Inserm, Rapport 2017 Le Baclofène en vie réelle en France entre 2009 et 2015. Usages, persistance et sécurité, et comparaison aux traitements des problèmes d’alcool ayant une autorisation de mise sur le marché -Rapport ANSM/Assurance Maladie/Inserm (03/07/2017)
  28. Lanoux T, Lebrun D, Andreu P, Just B, Mateu P. Baclofen poisoning. ToxicolAnalClin2014;26:206–7.
  29. Arbouw MEL, Hoge HL, Meulebelt J, Jansman FGA .Increase of baclofen intoxications :risks involved and management. NethJ Med2014;72:497–9.
  30. Fraser AD, MacNeil W, Isner AF. Toxicological analysis of a fatal baclofen (Lioresal) ingestion. J Forensic Sci 1991;36:1596–602.[60].
  31. Graeme K. Baclofen. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK,Phillips SD, Donovan JW, editors. Critical care toxicology -Diagnosis and management of the critically poisoned patient .Elsevier Mosba P, editor; 2005. p. 571–6.
  32. Site de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament http://ansm.sante.fr/.
  33. Communiqué ANSM «  L’ANSM octroie une autorisation de mise sur le marché pour une utilisation du baclofène dans l’alcoolo-dépendance » -23/10/2018

 

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